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H型高血压的研究现状及进展

时间:2019-07-30

H型高血压的研究现状及进展

  心脑血管危险事件的发生是影响我国居民健康的一个至关重要的公共卫生问题,而造成心脑血管危险事件发生的原因有很多,其中高血压就扮演着重要角色。以往的研究发现,人血浆中同型半胱氨酸(Homocysteine,Hcy)水平的异常增加也与心血管和脑血管疾病的发展和进展有关。Hcy对于血管有毒性作用,已作为一种新的危险因素成为学术界研究的热点。李建平等[1]对高血压患者血浆Hcy水平的流行病学研究显示,3/4的中国高血压患者与高同型半胱氨酸血症(HHcy)有关,其中男性占91%,女性约为60%,且这一比例还在不断上升,此中高血压患者血浆Hcy的均值为15.1 μmol/L。HHcy高血压患者心血管和脑血管危险事件的风险是单独血压升高患者的5倍,它比正常人高约12倍,HHcy在老年高血压患者中更常见。为了说明Hcy的危害性和普遍性,中国学者率先提出了“H型高血压”的概念。因此根据我国H型高血压发病率不断增高且极易合并心脑血管危险事件这一事实,对H型高血压的认识和有效管理对心脑血管疾病的发生和发展具有重要意义。本文将全面解读H型高血压,并总结近年来的研究成果和进展,为H型高血压等心脑血管疾病的标准诊断、规范化治疗和预防提供参考。

  1 H型高血压的定义

  2010年版的“高血压预防和治疗指南”高同型半胱氨酸血症(HHcy)的定义,即人血浆中同型半胱氨酸(Hcy)的含量大于10 μmol/L[2]。这种类型的HHcy型原發性高血压称为H型高

  血压[3]。

  2 流行病学现状

  Hao等[4]的研究表明,以Hcy高于10 μmol/L作为HHcy的判断标准,南方HHcy的发病率约为32%,北方为58%,高血压患者的血浆Hcy含量显著高于正常人群。一项中国6个城市进行的调查显示,所有高血压患者中H型高血压患者的比例约为75%[1]。   3 病因及发病机制

  3.1 Hcy水平升高的原因

  Hcy是蛋氨酸的中间代谢产物,Hcy水平升高的原因可能包括:(1)遗传因素:3种酶,5,10-二甲基四氢叶酸还原酶(MTHFR)、胱硫醚β缩合酶(CBS)和蛋氨酸合成酶(MS),可以影响Hcy的代谢过程,每一种酶缺乏或含量降低都可导致HHcy[5]。其中,MTHFR是参与叶酸循环的关键酶,其异常阻碍了Hcy再甲基化过程,导致Hcy增加。有文献记载,人类MTHFR基因最常见的基因突变位置是677位点C/T突变,发生突变后,当丙氨酸被缬氨酸取代时,携带TT基因型的个体的MTHFR活性降低3/5,导致HHcy[6-7]。中国高血压人群TT基因型表达频率高达25%[8]。(2)营养、年龄与性别因素:叶酸,维生素B12和维生素B6是Hcy代谢的必需辅助因子,它们的缺乏会降低酶的活性,影响Hcy的代谢,从而使血浆中Hcy水平升高。Remacha等[9]的研究结果表明,B族维生素缺乏症在HHcy患者和血栓栓塞患者中非常常见,血浆Hcy浓度与年龄存在大致正相关,这可能与老年患者B族维生素的吸收功能下降有关。另外,年轻女性患HHcy比率较男性低,而绝经后女性Hcy显著升高,其原因可能与女性摄入叶酸的量及雌激素调节Hcy的代谢有关[10]。(3)疾病、药物、生活习惯影响:某些疾病如甲减、肾衰、重度贫血;某些药物如避孕药和左旋多巴可引起HHcy,因为这些疾病和药物会妨碍叶酸的吸收、干扰含硫氨基酸正常的代谢过程;长期饮酒还可通过降低肝细胞蛋氨酸合成酶对Hcy的活性而导致HHcy;其他吸烟、进食咖啡、缺乏运动及精神因素也可引起HHcy,但具体机制尚不明确,有人认为可能与基因多态性有关[11]。

  3.2 Hcy水平增高诱发高血压的机制

  (1)HHcy通過氧化应激反应产生血管内皮损伤因子,如过氧化氢、羟自由基等,它们会刺激管壁,导致内皮源性NO、内皮素ET等舒张血管的物质生成减少,血管舒张功能降低,血压增高[3]。(2)HHcy促进平滑肌细胞增殖和分化,加速动脉硬化,引起弹性蛋白胶原比下降,动脉管壁弹性减退,僵硬度增高,收缩压也增高[12]。(3)Hcy的增加促进血脂在血管壁上的沉积,导致血管壁的弹性和顺应性降低[13]。(4)Hcy的持续增加导致平滑肌细胞中钙离子的积累,最终诱导血管收缩,升高血压[14]。(5)Hcy可诱发产生凝血酶和血小板凝聚,破坏凝血及纤溶机制,从而促发动脉粥样硬化性血栓形成,导致心梗、脑梗发生[15]。此外,HHcy还可以诱导血管重塑和细胞凋亡,从而损伤血管[16-17]。

  4 H型高血压的危害

  4.1 对心血管疾病的影响

  H型高血压患者的心血管风险事件发生率显著高于原发性高血压患者和其他正常人。许多研究证实,高血压和HHcy是心血管疾病的危险因素,两者之间存在协同作用。根据美国Kohno学者的观点,Hcy能够对高血压患者的血管内皮细胞产生更大的毒性作用,严重的病例甚至还会引起血管内皮功能障碍,因此血小板黏附在管壁上并最终导致动脉粥样硬化斑块的形成。任军梅等[18]检测了150例冠心病患者血中的C-反应蛋白(CRP)和同型半胱氨酸(Hcy)含量,对结果进行统计学分析,以评估CRP和Hcy在冠心病中的作用和关系,最终证实Hcy与冠心病显著相关。赵庆霞等[19]发现AMI组和非AMI组H型高血压患者血浆Hcy含量差异有统计学意义。H型高血压是AMI的独立危险因素,与仅患有高血压的患者相比,AMI的风险增加。郑杨等[20]关于冠脉病变程度与H型高血压的相关性研究结果显示,在H型高血压组中,随着血浆中Hcy水平的增加,患者将表现出更严重的冠状动脉病变。这与王建军等[21]报道的结果一致。

  4.2 对脑血管疾病的影响

  H型高血压是中风的危险因素,原因是Hcy能极大地刺激动脉平滑肌细胞的生长,破坏血管平滑肌的正常功能,使组织趋于纤维化和硬化、加速动脉粥样硬化斑块的形成,最终导致心脑血管疾病。陈琳[22]研究表明,每增加5 μmol/L的Hcy,中风风险就增加59%;Hcy每降低3 μmol/L,中风风险可降低24%。一些国内研究也发现Hcy增高后中风风险增加了87%。高血压和HHcy对卒中风险具有显著的协同作用。美国的数据显示,在高血压和HHcy同时发生的情况下中风发病风险能显著增高,但增高程度与性别有关,男性卒中发病率可增加约11倍,女性卒中发病率增加约16.3倍[23]。在中国,当高血压和HHcy同时发生时,中风的风险增加了11.7倍[24]。

  4.3 对肾脏病的影响 Hcy在血液中氧化生成大量自由基,可以增加肾小球通透性,产生微蛋白尿。何世安等[25]研究了尿液中的微量蛋白质,发现H型高血压患者尿液中微量蛋白质含量明显高于非H型高血压患者。并且尿液中微量蛋白质的含量与Hcy增加程度显著相关,即随着Hcy含量的增加,尿微量蛋白也增多。所以在治疗伴有尿微量蛋白的H型高血压患者时,应在降血压同时降尿酸,这对降低尿微量蛋白和减轻肾功能损害具有重要的临床意义。

  5 H型高血压的治疗

  5.1 一般治疗

  除了普通高血压患者的一般生活方式干预外,建议患有H型高血压的患者尽可能多地摄取富含叶酸的食物,如绿叶蔬菜、豆类、谷类和动物肝脏等。

  5.2 药物治疗

  对于H型高血压患者的治疗,应采取双管齐下的方法,即结合基于降血压基础上的叶酸补充。在降低血压的过程中,可以通过服用普通的叶酸片来补充叶酸,具有有利经济条件和良好依从性治疗的患者也可推荐使用固定组合0.8 mg叶酸的复方制剂降压。如果血压达不到标准,可以联合使用其他类型的抗高血压药物,直到血压达到标准。Wang等[26]认为补充叶酸可使Hcy水平降低20%以上,中风风险降低25%;Albert[27]的研究得出结论,血管紧张素转化酶抑制剂(ACEI)是五大类抗高血压药物之一,ACEI和叶酸的联合使用显著降低了心血管和脑血管风险事件的风险。王丽丽[28]研究表明,依那普利叶酸片治疗H型高血压具有良好的临床疗效,可有效降低Hcy水平,控制血压。由此可见,无论是单独补充叶酸还是使用含有叶酸的降压复方制剂对于降低心脑血管危险事件的发生率都有重要的临床意义。   6 小结与展望

  H型高血压是目前国内外研究的热门话题,在中国发病率很高,它是心血管和脑血管危险事件发生的重要独立危险因素,因此需要引起全民的关注。在中国,依那普利叶酸片已经过测试,可以控制H型高血压,并取得了一定的成果,但对于H型高血压的具体控制情况及对心脑血管疾病的远期临床效果还有待于进一步大规模、多中心的临床试验和循证医学研究来验证,为确定新的治疗靶向提供一些理论基础。

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