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低剂量口服阿帕替尼治疗晚期乳腺癌的临床效果观察

时间:2019-07-30

低剂量口服阿帕替尼治疗晚期乳腺癌的临床效果观察

  乳腺癌是当今社会中发生在女性身上的最常见的恶性肿瘤[1]。经过全世界的医务人员数十年的研究和努力,已经使乳腺癌的治疗疗效有了非常显著的提高,乳腺癌患者的5年复发率和10年死亡率已经明显降低,但是仍有少部分患者会出现复发或转移[2-4]。阿帕替尼是血管内皮生长因子受体-2(vascularendothelial growth factor receptor 2,VEGFR-2)酪氨酸激酶抑制剂,作为我国自行研制成功的新型靶向药物,在胃癌,食管癌方面的治疗已取得很好的疗效,安全性和耐受性均良好,在人体生物利用度高,并被CFDA批准上市[5]。阿帕替尼对非小细胞肺癌、肝癌、白血病等其他癌症的治疗作用也正在研究中。随着靶向药物在HER-2阳性乳腺癌中的成功应用,研究者们更希望在晚期乳腺癌患者中找到有效的治疗靶点,以期进一步改善其生存。本研究对常州武进人民医院应用阿帕替尼治疗的乳腺癌患者临床资料回顾分析,总结如下。

  1 资料与方法

  1.1 一般资料

  回顾性分析2016年3月-2017年12月常州武进人民医院乳腺外科收治的16例晚期乳腺癌患者的临床资料,患者均为女性,年龄40~65岁,中位年龄51岁,ECOG评分<2分,肝功能、肾功能、血常规、电解质和心电图基本正常,无明显的化疗禁忌证;原发肿瘤的病理检查类型为13例浸润性导管癌,1例浸润性乳头状癌,1例黏液癌,1例浸润性小叶癌。14例患者均为乳腺癌术后复发,平均无病生存期(disease-free survival,DFS)为26.8个月;2例初始治疗即为晚期乳腺癌;全部病例均有可测量病灶,其中9例为肝脏,肺部,脑部等内脏转移,7例为淋巴结,骨组织或胸壁软组织转移;16例患者均已经接受过含蒽环类、多西紫杉醇、紫杉醇或吉西他滨、卡培他滨等二三线以上药物治疗后出现疾病进展。   1.2 方法

  所有患者均接受口服艾坦(阿帕替尼)治疗,250 mg/d,

  4周为1个周期,2个周期后进行疗效的评价,直至病情进展,或出现不能耐受的不良反应。注意观察患者治疗期间的不良反应。

  1.3 观察指标及疗效评估标准

  疗效评价根据RECIST1.1标准进行评价,分为疾病的完全缓解(CR)、部分缓解(PR)、疾病稳定(SD)及疾病进展(PD),治疗总有效率(ORR)=完全缓解率+部分缓解率,疾病控制率(DCR)=完全缓解率+部分缓解率+疾病稳定率。药物不良反应的分级根据世界卫生组织(WHO)标准分为0~Ⅳ度。

  2 结果

  2.1 治疗疗效

  16例患者接受阿帕替尼治疗,2个周期治疗后给以评价疗效,中位随访时间为10(4,11)个月,其中部分缓解(PR)为8例,疾病稳定(SD)为4例,疾病进展(PD)为4例,ORR为50%(8/16),DCR为75%(12/16)。其中2例因出现咯血的严重不良反应停药,4例患者在服用阿帕替尼4个周期后出现PD,

  2例患者在用阿帕替尼6个周期后出现PD,8例患者继续服用阿帕替尼治疗,疾病出现缓解,未出现PD。

  2.2 不良反应

  最常见出现的药物不良反应为高血压31.25%(5/16)、蛋白尿18.75(3/16)、手足综合征31.25%(5/16)、咯血12.50%(2/16)、血小板减少25.00%(4/16)。

  3 讨论

  乳腺癌的产生及进展是一个复杂的过程,有多种基因、多个步骤参与的过程,由于原癌基因出现了激活和抑癌基因出现了失活,导致细胞在生长、增殖、分化等过程中调节失控,导致形成了乳腺癌。随着乳腺癌分子生物学研究方面的进展,乳腺癌发病机制和信号通路的关系已经成为当前研究的热点。针对血管生成信号传导通路的靶向性抗肿瘤药的研发,成了攻克乳腺癌的有效手段[6]。

  阿帕替尼是一种新近开发的靶向血管内皮生长因子(VEGF)受体2,是口服的小分子酪氨酸激酶抑制剂,通过阻断VEGF与其受体结合后的信号传导,来抑制肿瘤血管的生成,从而达到抑制肿瘤细胞的生长。作为目前国内自行研发的抗肿瘤靶向新药,已经有研究表明阿帕替尼主要可以减弱多药耐药,抑制P-糖蛋白和乳腺癌耐藥蛋白,使细胞内存在的其他化疗药物的浓度值升高[7]。

  本研究16例患者均为晚期乳腺癌,均接受过含紫杉类、蒽环类、卡培他滨或吉西他滨等二线以上化疗药物治疗后出现了疾病的进展,提示乳腺癌的恶性程度较高,疾病的预后较差。16例患者接受阿帕替尼治疗,2个周期治疗后给以评价疗效,中位随访时间为10(4,11)个月,其中部分缓解(PR)为8例,疾病稳定(SD)为4例,疾病进展(PD)为4例,ORR为50%(8/16),DCR为75%(12/16)。上述结果均证实阿帕替尼在近期疗效评价中具有优势,提示治疗晚期乳腺癌患者有一定的疗效,有淋巴结、胸壁或者在脑部等有转移的患者,转移灶有可能获得稳定或好转。

  阿帕替尼在临床使用中常见的不良反应有白细胞、中性粒细胞或者血小板的减少,以及非血液学方面的毒性,包括出现手足综合征、高血压、尿蛋白偏高、口腔溃疡及胃肠道的不良反应,Li等[8]报道,在服用阿帕替尼过程中最常出现的不良反应为高血压,发生率为69.5%,服用常见的高血压药物效果不佳,在服用包含有利尿剂的高血压药物后血压明显好转,其机制可能为内皮细胞/血小板分泌NO/PGI2下降、血管的密度有异常、血管出现僵硬、内皮素功能有紊乱[9]。患者通过口服施慧达血压控制良好,高血压症状得到明显改善,没有发生肾脏功能损害或者高血压危象等严重并发症,大部分的不良反应为Ⅰ~Ⅱ级,可以控制。本研究16例患者中,主要不良反应也为上述几项,有2例出现咳血的不良反应较重而停药,其他程度均较轻,可以耐受长时间服用该药物。可见阿帕替尼用于治疗晚期乳腺癌,在安全性方面比较好,对于晚期乳腺癌患者,在体质状态较差的情况下也能够耐受治疗。所以阿帕替尼是一种比较有潜力的小分子靶向抗肿瘤药物,在晚期的乳腺癌中可获得一定的疗效及生存获益,且安全性比较好,毒副反应较低。本研究应用阿帕替尼的不同之处在于,与胃癌中标准剂量(850 mg/d)

  及其他乳腺肿瘤试验中的500 mg/d相比,阿帕替尼应用剂量更低,重要的是仍然有效。阿帕替尼在晚期乳腺癌终末线治疗中单药最低有效剂量,最佳应用剂量以及联合其他化疗或靶向治疗是否会增加疗效等,都需要以后临床工作者提供更多的数据及实验来证明。检测VEGFR-2酪氨酸激酶靶向治疗的预测因素是今后临床试验设计的重要组成部分,也是分子靶向治疗向前发展的一个重要转折点。

  综上所述,低剂量单药阿帕替尼在晚期乳腺癌的治疗中初步观察到有一定的疗效,且安全性良好,尤其是多线治疗后的晚期乳腺癌患者中有很好的临床受益,今后期待有更多更好的试验进一步探讨该药治疗晚期乳腺癌的机制,并扩大样本量进行临床试验,获得最佳的药物使用剂量和方法,能更好地为乳腺癌患者服务。

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